RESUMO

1. Motivação e Oportunidade: os transtornos de ansiedade são muito prevalentes em pessoas idosas, afetando cerca de 10% a 20% dessa população. As formas mais prevalentes incluem transtorno de ansiedade generalizada (TAG), fobia específica e transtorno de pânico. A ansiedade está vinculada a fatores de risco psicossociais (isolamento social, perdas, falta de suporte social, etc), físicos (comorbidades crônicas (diabetes, hipertensão, dor crônica, etc) e biológicos (alterações no eixo HHA (hipotálamo-hipófise-adrenal) e redução da plasticidade neuronal). Estudos sugerem que a ativação persistente do eixo HHA, com aumento de cortisol, leva a danos no hipocampo, uma região crítica para memória e aprendizado. Além disto, ansiedade em idosos pode ser um sintoma precoce de demências, especialmente Alzheimer, ocorrendo antes do aparecimento de déficits cognitivos significativos. Nestes termos, a ansiedade em pessoas idosas com demência acelera o declínio cognitivo e piora os sintomas comportamentais, como agitação e irritabilidade. Também existe uma clara associação entre ansiedade e transtornos psiquiatricos, em especial a depressão, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), transtornos somatoformes característico de pacientes que queixas somáticas, como dores e desconfortos físicos, sem causa médica clara. Os mecanismos subjacentes da ansiedade incluem ocorrência de estresse oxidativo e processos inflamatórios crônicos. Alterações neuroquímicas com destaque a disfunções nos sistemas GABAérgico, serotoninérgico e dopaminérgico estão associadas a sintomas de ansiedade e transtornos cognitivos. A ansiedade também está associada a alterações estruturais e funcionais no cérebro incluindo atrofia do hipocampo, hiperatividade da amígdala e redução da conectividade no córtex pré-frontal são comuns em idosos com ansiedade. A farmacopeia brasileira é o compêndio oficial que estabelece os requisitos mínimos de qualidade para insumos farmacêuticos, medicamentos e produtos para a saúde no Brasil. A 7ª edição, aprovada pela Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 940, de 14 de novembro de 2024, foi publicada no Diário Oficial da União nº 223, em 19 de novembro de 2024. Nela encontra-se a lista de muitos fitoterápicos que têm propriedades ansiolíticas, como é o caso do maracujá (Passiflora edulis) e tilo (Justicia pectoralis), duas espécies nativas da América Tropical incluindo a Região Amazônica.

2.Importância da inovação proposta: Considerando que muitos fármacos com efeito calmante e ansiolítico, como é o caso dos benzodiazepinicos são considerados medicamentos potencialmente inapropriados (MPI) para pessoas idosas, o desenvolvimento de nutrifármacos a base de maracujá e do tilo para com apresentação sob a forma de solução de absorção sublingual ou transdérmica seria um estratégia relevante e inovadora, principalmente no cuidado de pessoas idosas dependentes e com histórico de demências e de alterações circadianas (periodo sono/vigília) relevantes. Isto porque, muitas vezes estes individuos têm dificuldade de lembrar ou recusa em utilizar suplementos e fármacos, seja por já estarem em situação de polifármacia ou por alterações comportamentais.

3. Nível de Maturidade Tecnológica: a realização das metas do projeto preveem atividades nos seguintes níveis de maturidade: TRL-4 (Validação de componente em ambiente de laboratório), TRL-5 (Validação de componente em ambiente relevante) e TRL-6 (Demonstração de um modelo ou protótipo em ambiente relevante)

4. Objetivo: desenvolver uma formulação a base de extrato combinado de maracujá (Passiflora edulis) e tilo (Justicia pectoralis) com propriedades calmantes, antiespasmódicas, ansiolíticas, anti-inflamatórias e antioxidantes.

5. Inovações que a tecnologia traz em relação ao que já existe: apesar de já existirem produtos no mercado que combinam maracujá com tília, ambos reconhecidos por suas propriedades calmantes e ansiolíticas. Atualmente, não foram identificados produtos no mercado que combinem estas duas plantas, especificamente formulados para absorção sublingual ou transdérmica. Também não foi observada formulações nanoestruturadas relacionadas a estas combinações. Neste contento, a tecnologia aqui proposta é inovadora.

6. Metodologia: o projeto prevê a realização de 06 metas correlacionadas.

1ª Meta – Extração Aquosa Combinada dos Extratos (maracujá e tília, em especial folhas e ramos) e caracterização quimica determinando a presença e concentração de umbeliferona, escopoletina e flavonoides oriundas da tília e flavonóides (em especial a vitexina) e alcalóides (em especial o harmano) oriundos do maracujá.

2ª Meta –Determinação da faixa terapêutica (concentração em µg/mL) do extrato através da realização das seguintes etapas: (1) determinação da capacidade antioxidante e genoprotetora; (2) efeito sobre a viabilidade de células neuronais (SH-SY5Y); (3) efeito sobre a viabilidade de minhocas Eisenia fetida e mosca-das-frutas Drosophila melanogaster.

3ª Meta – Desenvolvimento da Nanoformulação através da realização das seguintes etapas: (1) Escolha do Sistema Nanoestruturado (nanoemulsões, que são mais adequadas para extratos aquosos e combinações de compostos hidrofílicos; lipossomas, que são versáteis para compostos com solubilidade mista (hidrofílica e lipofílica) ou nanopartículas de polímeros naturais como a quitosana ou alginato que podem encapsular os extratos e aumentar a estabilidade; (3) preparação dos extratos nos diferentes sistemas de nanoformulação; (4) Caracterização dos nanoestruturados através da análise do tamanho da partícula (determinação por dispersão dinâmica de luz (DLS), potencial zeta (para avaliar a estabilidade coloidal) e eficiência de encapsulamento para determinar a retenção dos componentes bioativos. O melhor sistema de nanoestruturação será utilizado nas próximas etapas do projeto.

4ª Meta – Avaliação funcional através das seguintes etapas: (1) ensaios in vitro de citotoxicidade em queratinócitos e neurônios; (3) propriedades antinflamatórias a partir de protocolos in vitro com monócitos/macrófagos; (4) propriedades neuroprotetoras e neurofuncionais; (5) efeitos calmantes e ansiolíticos através de testes celulares de interação com receptores GABA.

5ª Meta – Estudos farmacotécnicos através das seguintes etapas: (1) análise da estabilidade através de testes acelerados (temperatura, luz e umidade) do extrato e do nanoestruturado; (2) formulação de cremes ou géis, produtos de absorção sublingual (solução ou filmes) e testes de eficiência transdérmica.

6ª Meta – Ensaio clínico com adultos e pessoas idosas saudáveis do tipo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo para averiguar a autopercepção relacionada ao uso do NANO-CALM e indicadores de sono e vigília através do uso de relógios digitais.

7.Produtos relacionados aos resultados do projeto: submissão de 02 artigos científicos e submissão de documento para registro de patente no Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI).

8. Período de execução: 18 meses.

Histórico do Desenvolvimento do ANSIOLITICO NANO-CALM

O desenho do ansiolitico de absorção sublingual Nano-Calm a base de tilia e maracujá foi feito a partir de estudos prévios no qual foram estabelecidas investigações relacionadas com o uso da minhoca como modelo experimental e de outras plantas fitoterápicas, como a macela que apresenta propriedades ansiol´íticas. A concepção inovadora do produto baseia-se no fato de que muitos fármacos calmantes e indutores de sono são potencialmente inapropriados para uso em pessoas idosas, e também pela dificuldade que muitos cuidadores possuem com pessoas idosas que possuem alterações comportamentais de sono/vigília, em especial paciente com demências. 

Formação de RH e Produção Científica Associada

Tese de Doutorado:

Jung (2022). Influência do desbalanço superóxido-peróxido de hidrogênio na resiliência psico-comportamental: um estudo translacional.

Artigos:

Superoxide-anion triggers impairments of immune efficiency and stress response behaviors of Eisenia fetida earthworms 

Achyrocline satureioides infusion, popularly prepared and consumed, has an in vitro protective effect on human neural cells exposed to rotenone

Unmetabolized quetiapine exerts an in vitro effect on innate immune cells by modulating inflammatory response and neutrophil extracellular trap

Coordenação Científica do Projeto NANO-Calm: 

Dr. Ivo Emílio da Cruz Jung e Psicóloga Cristina Maranghello

Curriculos: https://lattes.cnpq.br/6069869193129982  e  https://lattes.cnpq.br/2599848065004501